Cronológicamente hablando, en el año 2002, el Dr. Howard Mierzwiak, casado, tiene una relación amorosa con su recepcionista, Mary Svevo (Kirsten Dunst). Cuando la relación empeora, Mary se somete al proceso de borrado de memoria. El doctor no se aplica el procedimiento.
También, en el 2002, Joel Barish, va junto con sus amigos Rob y Carrie a una fiesta en la playa en Mountauk, Nueva York, en donde conoce a Clementine Kruczynski, con quien comienza una relación amorosa. Pero en el año 2003, la relación entre Joel y Clementine va empeorando, como se ve por una escena situada en un restaurante chino. En enero o febrero del 2004, Clementine se separa de Joel tras haber chocado el auto de Joel y haber discutido con él varias veces, una de ellas en un mercadillo y sobre tener un hijo. A ella le hacía mucha ilusión pero él no se sentía preparado...
Unos días antes del día de San Valentín Clementine, fiel a su personalidad impulsiva, va a Lacuna Inc., la clínica que dirige Mierzwiak y que borra la memoria a quien lo solicita, para eliminar todos los recuerdos relacionados con Joel. Antes de someterse a este proceso, que se realiza por la noche en la casa del cliente mientras éste duerme, la persona debe llevar todos los objetos que puedan recordarle al otro para que así al despertar no se sienta confuso. Durante el proceso de borrado de Clementine uno de los operarios encargados de realizarlo, Patrick (Elijah Wood), se enamora de ella y rápidamente comienzan una relación. Como él no es demasiado original utiliza para seducirla los poemas y cartas que Joel le había escrito y que ella llevó a la clínica. Ella empieza a sentirse extraña escuchando aquéllo pero no sabe por qué.
Joel va a la librería en donde Clementine trabaja y se sorprende al ver que ella no lo reconoce. También ve que ella besa a alguien, que en realidad es Patrick. Luego su amigo Rob le entrega la carta de Lacuna Inc. en donde dice que Joel ha sido borrado completamente de la memoria de Clementine y que no deben comentarle nada a ella de su relación con Joel. Esto evidentemente entristece a Joel.
Momentos antes de San Valentín, Joel acude a Lacuna Inc. para borrar a Clementine de su memoria. Debe llevar cualquier elemento relacionado con Clementine para elaborar un mapa de su cerebro. Luego, Patrick se queda con las cosas de Joel: nos damos cuenta porque tiene un collar que Joel iba a regalarle a Clementine.
La noche del 13 de febrero, Stan y Patrick van al apartamento de Joel pasadas las 8:30 p. m. para aplicar el procedimiento. En el proceso, Patrick revela a Stan que ha estado cortejando a Clementine.
Mientras tanto, Mary también va al apartamento para acompañar a Stan. Ella habla en varias ocasiones sobre Howard, de lo inteligente que es y de la admiración que siente por él... podemos intuir que a ella le gusta. Patrick recibe la llamada de Clementine y ésta le dice que está trastornada por algo. Patrick le pide permiso a Stan para ir y éste lo deja. Stan y Mary beben y fuman marihuana.
Joel continúa viendo sus recuerdos que desaparecen, pero decide cancelar el procedimiento, ya que no quiere olvidar los recuerdos felices de su relación con Clementine. Como está dormido y está dentro de su mente, no puede. Junto con la Clementine de su mente (o sea, su recuerdo de esta), intenta oponerse al procedimiento y para ello se van a los recuerdos de los que no tienen información los borradores, como puede ser la niñez de Joel, en donde ella no estaba, y así esconderla y poder recuperarla una vez despierto.
Patrick llega al apartamento de Clementine y juntos deciden ir al río congelado de Charles. Un vez allí, Patrick utiliza una frase de Joel que encontró entre las cosas de éste para seducir a Clementine, pero ella se levanta y decide irse, en un estado claramente alterado.
En los intentos de Joel de escapar del borrado de memoria, lo logra, entonces Stan y Mary llaman a Howard. Este acude de inmediato y lo soluciona un par de veces, en esta situación Stan decide salir un momento para tomar el aire, y aprovechando eso Mary besa a Howard. En ese momento llega la mujer de Howard, los ve, y le dice a Mary la verdad: que ella ya lo había querido a él, pero que Howard dijo que tenía que borrarlo de su memoria.
En el último recuerdo que le queda de Clementine y antes de que sea borrado, Clementine le susurra a Joel que "la encuentre en Montauk". Al despertar y con Clementine borrada de su memoria, Joel no va al trabajo y toma un tren a Montauk sin poder explicarse a sí mismo el acto impulsivo.
Esa misma mañana Mary, indignada por el secreto que le fue guardado, decide enviar a todos los pacientes de la clínica de Howard sus expedientes, explicándoles que han sido sometidos a un proceso de eliminación de la memoria.
Joel pasa el día en Montauk, en donde también está Clementine, con quien hace contacto visual de vez en cuando. Ya en el tren de regreso, Clementine y Joel inician una incómoda conversación. Una vez que han llegado, Joel lleva a Clementine a su casa, ella le pide que suba. Toman un trago, ella le da su teléfono, y Joel la llama en cuanto llega a su apartamento.
Al día siguiente van por la noche al río Charles que está congelado, pasan la noche juntos. Por la mañana Joel y Clementine van a casa de éste pero primero pasan por la de Clementine para que coja su cepillo de dientes. Mientras él la espera en el coche aparece Patrick (Joel no lo conoce) por allí y le pregunta extrañado a Joel qué hace ahí, lo cual confunde a Joel. Mientras tanto Clementine, al entrar en su casa, encuentra el expediente que le ha enviado Mary, que contiene un cassette, y lo reproduce en la radio del coche de Joel. En la cinta Clementine habla mal de Joel y lo critica, lo cual confunde mucho a ambos, y él, le abre la puerta del coche a ella para que se baje.
Clementine, aun confusa, decide ir a casa de Joel. Cuando llega, éste está escuchando su propia cinta en la que habla mal de Clementine. Ambos se disculpan y Clementine se dispone a irse, pero Joel la detiene, le pide que espere y que se den otra oportunidad. Ella accede.
